內側顳葉癲癇症患者大腦結構及功能連結之變化與其臨床意義

關鍵字: 內側顳葉癲癇症,癲癇腦網絡,擴散頻譜造影,靜息態功能性磁振造影,體積形態學分析,影像生物標記, mesial temporal lobe epilepsy,epileptic network,diffusion ... Skipnavigation NTUThesesandDissertationsRepository 工學院 醫學工程學研究所 請用此HandleURI來引用此文件： http://tdr.lib.ntu.edu.tw/jspui/handle/123456789/71675 標題: 內側顳葉癲癇症患者大腦結構及功能連結之變化與其臨床意義:多模式磁振造影技術之研究AlteredStructuralandFunctionalConnectivityandItsClinicalRelevanceofMesialTemporalLobeEpilepsy:AMulti-ModalityMagneticResonanceImagingStudy 作者: Yao-ChiaShih石曜嘉 指導教授: 林發暄(Fa-HsuanLin) 關鍵字: 內側顳葉癲癇症,癲癇腦網絡,擴散頻譜造影,靜息態功能性磁振造影,體積形態學分析,影像生物標記,mesialtemporallobeepilepsy,epilepticnetwork,diffusionspectrumimaging,resting-statefunctionalmagneticresonanceimaging,volumetricstudy,imagingbiomarkers, 公開日期: 2019 學位: 博士 摘要: 前言 許多內側顳葉癲癇併發內側顳葉硬化症（mesialtemporallobeepilepsywithmesialtemporalsclerosis,MTLE-MTS）的患者即使接受完善的抗癲癇藥物治療後，仍無法抑制癲癇發作，此類癲癇被稱作為頑固型癲癇。

有許多頑固型癲癇病患即使切除致癇灶位，如海馬迴，術後依然會持續發作。

近期有許多神經影像學的研究指出MTLE-MTS患者除了內側顳葉硬化，內側顳葉外的腦區也有結構與功能上的病變，而這些腦區，都有可能參予癲癇症的不正常放電，形成癲癇腦網絡。

然而，關於癲癇腦網絡的範圍、特性，仍尚未有明確的定論。

若能了解癲癇腦網絡病變和臨床特徵因子（如病程長度、癲癇發作頻率、發病年齡）之間的關聯性，就可以進一步釐清MTLE-MTS的神經病理機制，有助於改善擬定MTLE-MTS的治療和手術前的評估。

研究目標 本研究利用多模式的磁振造影技術（multi-modalitymagneticresonanceimaging,MRI），量測MTLE-MTS患者其大腦結構與功能上的變化，包含：海馬迴體積、大腦白質神經纖維束的微結構特性和腦區之間的功能性和有效性連結的強度，來偵測癲癇症病變腦區。

另外，本研究更進一步地探討這些腦影像測量值與癲癇症的臨床特徵因子之間的關聯性，希望能進一步了癲癇腦網絡的特性、尋找重要的影像生物標記（imagingbiomarkers）。

研究方法 論文中包括三個研究：（一）探討海馬迴硬化是否會造成鄰近神經纖維束：下扣帶迴（inferiorcingulumbundle）的退化，形成癲癇腦網絡中一條從海馬迴對外連接大腦皮質的癲癇路徑。

（二）將擴散頻譜磁振造影（diffusionspectrumimaging,DSI）量測到的全腦76條主要神經纖維束的微結構特徵，透過機器學習的分析方法可以推估大腦白質的生理年齡，又稱做腦年齡（predictedbrainage）。

可以利用這項技術探討右側患側MTLE-MTS、左側患側MTLE-MTS和健康對照組之間腦年齡的不同，藉此了解不同患側病患的白質病變分布差異。

同時也探討病患的腦年齡與臨床特徵因子之間的相關性，以釐清癲癇腦網絡的特性和臨床意義。

（三）從靜息態功能性磁振造影（resting-statefunctionalMRI,rsfMRI）量測到的血氧濃度變化訊號，透過結構方程模型（structuralequationmodeling,SEM）分析左側和右側MTLE-MTS患者其海馬迴—間腦—扣帶迴腦網絡（hippocampal-diencephalic-cingulatenetwork,HDCnetwork）之間的有效性連結（effectiveconnectivity）強度的變化，希望能找到兩種類型癲癇症共同的病變神經路徑，並進一步探討該神經路徑與癲癇發作頻率之間的關聯性，尋找癲癇反覆性發作的影像生物標記。

結果 【研究一】 15位左側MTLE-MTS成年患者及15位對照組的研究結果發現，患者患側的海馬迴體積和兩側下扣帶迴的微結構強度相較於對照組都呈現顯著的下降。

患側海馬迴的體積和下扣帶迴的微結構強度呈現顯著正相關，而海馬迴的體積又與海馬迴—扣帶迴之間的功能性連結強度呈現負相關。

【研究二】 17位右側MTLE-MTS患者、18位左側MTLE-MTS患者和37位對照組的研究結果發現，右側MTLE-MTS患者的腦年齡相較於其他兩個組別呈現顯著老化。

右側MTLE-MTS患者的腦年齡和實際年齡的差距（predictedagedifference,PAD）分別與病程長度、發病年齡呈現顯著正相關和負相關。

【研究三】 16位右側MTLE-MTS患者、14位左側MTLE-MTS患者和37位對照組的研究結果發現，兩個病患組相較於對照組在海馬迴—間腦—扣帶迴腦網絡間的有效性連結上有著共同的變化。

其中，大腦兩側連接前丘腦核—乳頭體的大腦路徑，其有效性連結的強度下降不僅為兩個病患組的共同病變特色，同時也與MTLE-MTS患者的癲癇發作頻率呈現顯著相關。

討論 【研究一】 海馬迴硬化不僅造成海馬迴萎縮也牽連了下扣帶迴，造成其微結構強度的變化，證實了下扣帶迴應與海馬迴之間有強烈的連結。

推論當左側MTLE-MTS患者的海馬迴不正常放電，會沿著下扣帶迴傳出、或著是其他的致癲癇灶位會沿著下扣帶迴將癲癇樣放電傳回海馬迴，形成一個癲癇腦網絡路徑，加劇海馬迴和鄰近腦區的退化。

【研究二】 右側MTLE-MTS患者的腦年齡呈現加速老化，代表其白質損傷的程度和範圍都比左側MTLE-MTS患者還大。

實際上比較兩個病患組的76條神經纖維束，也得到一樣的研究結果。

右側MTLE-MTS患者的PAD和病程長度和發病年齡的強烈關聯性，說明右側MTLE-MTS的患者病程越長、發病年齡越早，全腦白質累積的傷害就越多，代表大腦會隨著病程拉長加速老化。

另外，本研究發現右側病患的右側勾束（uncinatedfasciculus）的病變為造成右側MTLE-MTS病患腦年齡加速老化的主要因素，代表MTLE-MTS不僅是顳葉相關的疾病，也與前額葉有關。

【研究三】 左、右患側的MTLE-MTS患者的功能性退化都發生在大腦左、右側前丘腦核—乳突體這兩條路徑。

這兩條路徑的有效性連結強度與癲癇症發作頻率呈現顯著相關，說明了這個路徑在患者大腦中產生和傳遞癲癇樣放電的神經病理機制上扮演著重要的角色，將治療目標放在這條路徑上，或許會有效地抑制癲癇症的發作。

結論 這三項研究顯示，透過多模式磁振造影技術，可以深入了解癲癇腦網絡的特性，與臨床癲癇發作特徵因子的相關性研究更可進一步釐清單側MTLE-MTS其癲癇腦網絡的發展，希望對於臨床診斷與治療有其貢獻和助益。

Introduction:Manypatientswithmesialtemporallobeepilepsywithmesialtemporalsclerosis(MTLE-MTS)failtobenefitfromadequatemedicationforseizurecontrol.TherearemanypatientswithintractableMTLE-MTSwhohaveundergoneresectionoftheepileptogenicfocus,suchasthehippocampus,butwillcontinuetohaveseizuresaftersurgery.RecentneuroimagingstudieshaveindicatedthatinMTLE-MTSpatients,inadditiontomesialtemporallobesclerosis,thebrainregionsoutsidethemesialtemporallobealsohavestructuralandfunctionalalterations;theseregionsmaycompriseapathologiccircuittogenerateandspreadepilepticactivity,namelytheepilepticnetwork.However,theaffectedbrainregionsandclinicalrelevanceofepilepticnetworkremainunclear.Thus,investigatingassociationbetweenepilepticnetworkandclinicalfactors(e.g.,epilepsyduration,seizurefrequency,andageofonset)willbehelpfulinclarifyingtheneuropathologicalmechanismandimprovingmedicaltreatmentsandpreoperativeevaluationofMTLE-MTS. Objectives:Weperformedmulti-modalitymagneticresonanceimaging(MRI)tomeasurebrainstructureandfunctioninpatientswithunilateralMTLE-MTS,includinghippocampalvolume,whitemattermicrostructuralproperties,andintrinsiceffectiveconnectivity(iEC)betweenbrainregions.ThesemeasurementscandetectpotentialepilepticnetworksinunilateralMTLE-MTS.Inaddition,wefurtherinvestigatedcorrelationsbetweendifferentbrainimagingmeasurementsandclinicalfactorstoidentifytheimportantimagingbiomarkers,whichcanbeservedtoimproveclinicaltreatmentanddiagnosis. Methods:Thisdissertationincludesthreestudies:(1)explorewhetherhippocampalsclerosiscausesthedegenerationofinferiorcingulumbundle(iCB),whichcouldbeapotentialepilepticpathwayconnectingthehippocampuswithcorticalregions.(2)Weperformeddiffusionspectrumimaging(DSI)toobtainthewhitematterfeaturesof76majorfibertractsoverthewholebrain.Weestimatedthedifferencesbetweenbrain-predictedageandchronologicalage(PADscores)basedonthesewhitematterfeaturesviaamachine-learning-basedanalysis.Therefore,thistechniquecanbeusedtoassessdifferenceinPADbetweentherightMTLE-MTSpatients,theleftMTLE-MTSpatients,andhealthycontrols,soastoexploredifferentepilepticnetworksbetweentwosubtypesofunilateralMTLE-MTS.ThecorrelationbetweenPADandclinicalfactorsofpatientscanhelpclarifytheprogressionofepilepsynetworksandtheirclinicalrelevance.(3)Weperformedstructuralequationmodeling(SEM)analysistoanalyzeresting-statefunctionalMRI(rsfMRI)blood-oxygen-leveldependentimaging(BOLD)signals,andestimateintrinsiceffectiveconnectivity(iEC)withinthehippocampal-diencephalic-cingulatenetwork(HDC)network.WeaimedtoidentifythecommoniECalterationsrelatedtoseizurerecurrenceinpatientswithleftandrightMTLE-MTS. Results:(1)PatientswithleftMTLE-MTSshowedthatthehippocampalvolumeandmicrostructuralofbilateraliCBofpatientsweredecreasedascomparedtohealthycontrols.TherewasasignificantpositivecorrelationbetweenthevolumeofipsilateralhippocampusandthestructuralconnectivityofipsilateraliCB;Therewasasignificantnegativecorrelationbetweenthevolumeofipsilateralhippocampusandtheintrinsicfunctionalconnectivity(iFC)betweenthehippocampusandposteriorcingulatecortex.(2)In17patientswithrightMTLE-MTS,18patientswithleftMTLE-MTS,and37patientswithMTLE-MTS,wefoundthatrightMTLE-MTSpatientshadolderbrainagecomparedtoothertwogroups.Thebrainpredictedagedifference(PAD)waspositivelyandnegativelycorrelatedwithepilepsydurationandageofonsetinpatientswithrightMTLE-MTS,respectively.(3)In16patientswithrightMTLE-MTS,14patientswithleftMTLE-MTS,and37patientswithMTLE-MTS,wefoundthecommoniECalterationsintheHDCnetworkinbothpatientgroups.ThedecreasediEConbilateralmammillothalamicconnectionswerenotonlythecommonalterations,butalsoassociatedwithseizurefrequencyinbothpatientgroups. Discussion:(1)ThehippocampalsclerosisleadtothedegenerationofipsilateraliCB,indicatingthattheiCBtightlyconnectstothehippocampus.Thus,iCBisassumedtoreceiveantegradeepilepticactivityfromsecondaryepileptogenicregionsandpropagatebacktothehippocampus.(2)RightMTLE-MTSpatientsshowedacceleratedaging,implyingmoreextensiveandseverewhitematterdamagesthanleftMTLE-MTSpatients.Infact,whencomparingthewhitematterpropertiesof76tractbundlesbetweentwopatientgroups,thesameresultwasobtained.ThestrongrelationshipsofPADwithepilepsydurationandageofonsetinpatientswithrightMTLE-MTSindicatethatpatientswithlongerepilepsydurationorearlierageofonsethadmoreaggravatedwhitematterdamages,representingtheacceleratedbrainagingalongdiseasecourse.TherightuncinatefasciculuswasthewhitematterfeaturethatmostcontributedtotheincreasedPADscores,suggestingthatMTLE-MTSisnotonlyadiseaserelatedtotemporallobe,butalsoinvolvedthebrainregionsoffrontallobe.(3)AberrantiEConbilateralmammillothalamicconnectionsisthecommonneuropathologicalchangeofunilateralTLE-MTS,andmightbeapotentialimagingbiomarkertopredictseizurerecurrenceinpatients. Conclusion:Multi-modalityMRIanalysescanfacilitatethediscoveryofepilepticnetworkpathwaysandthedevelopmentofnoveltargetedtherapiesforleftandrightTLE-MTS. URI: http://tdr.lib.ntu.edu.tw/jspui/handle/123456789/71675 DOI: 10.6342/NTU201603697 全文授權: 有償授權 顯示於系所單位：醫學工程學研究所 文件中的檔案： 檔案 大小格式  ntu-108-1.pdf 作者未授權公開取用3.61MBAdobePDF 顯示文件完整紀錄 系統中的文件，除了特別指名其著作權條款之外，均受到著作權保護，並且保留所有的權利。