抑制組蛋白去甲基化—— 治療小兒腦幹膠質細胞瘤的新策略

其中一種只在兒童發現的膠細胞瘤稱作瀰漫型內因性橋腦神經膠細胞瘤（diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG），這種膠細胞瘤惡化相當快速，加上生長在橋腦附近，手術 ... 首頁關於我們人物訪談 大師專訪 青年學者 海外求職 海外留學與實習 研究領域專題科學報導 生物化學 分子生物學 生物物理與結構生物學 生物物理 結構生物學 基因與基因體學 遺傳學 基因體學 表觀遺傳學 總體基因體學 CRISPR 細胞與發育生物學 發育生物學 癌症生物學 細胞生物學 電生理學 神經科學 計算神經科學 發育神經學 細胞分子神經學 系統神經學 認知科學 微生物與免疫學 微生物學 免疫學 感染性疾病 病毒學 疫苗 生物工程學 合成生物學 生物資訊學 計算生物學 系統生物學 機器與深度學習 蛋白質體學 跨領域生物科技 奈米科技 奈米生物介面 生物材料 醫學 精準醫學 轉譯醫學 細胞治療 基因治療 藥學 藥物開發與設計 再生醫學 幹細胞 組織工程 公共衛生 環境與健康 流行病學 生態與演化 活動 活動消息 大師講座 留學講座 職涯沙龍 專欄 唐獎TangPrize 聯絡我們 神經膠細胞瘤（glioma）一直是種「令人頭痛」的腦瘤，世界衛生組織（WHO）依腫瘤的惡性度將其分為四級。

症狀輕微的第一、二級尚有辦法用開刀移除來治療；但最惡性的第四級——多型性神經膠母細胞瘤（glioblastomamultiforme,GBM）的預後最差，因其癌細胞往往已經過度擴散，很難以手術移除乾淨。

現有的治療除了手術以外，就是化學治療與放射性療法，不過對於第四級的膠細胞瘤，這些療法都不甚有用，病人死亡率仍然相當高。

雖然小孩和大人得到的第四級膠細胞瘤，在形態上看起來都很像，但兩年前的研究發現，其在分子機轉上，卻有很大的不同。

其中一種只在兒童發現的膠細胞瘤稱作瀰漫型內因性橋腦神經膠細胞瘤（diffuseintrinsicpontineglioma,DIPG），這種膠細胞瘤惡化相當快速，加上生長在橋腦附近，手術切除幾乎是不可能，患者往往在診斷後的一年內就會死亡。

科學家在超過70%的DIPG患者中發現，他們在染色體的H3F3A位置有突變，使H3.3（一種組蛋白）尾巴上第27個胺基酸（H3K27）從lysine(K)突變成methionine(M)，記為K27M。

這個突變同時也是首次在人類的腫瘤中發現由組蛋白序列變異所造成細胞癌化！ 在正常的H3K27這個位置，lysine會被PRC2（一個甲基轉移酶，可以把組蛋白甲基化）的次單元EZH2給甲基化。

EZH2通常會加兩個或三個甲基在上面，被甲基化的H3K27me3便會讓基因表現被抑制；另外，H3K27me3也會被UTX和JMJD3這兩個去甲基酶轉成H3K27，使基因能夠被表現。

但是在DIPG的K27M突變下，異常的組蛋白序列會使EZH2無法順利將其他正常的H3K27甲基化，使基因過度表現，造成惡性神經膠細胞瘤。

這種癌症有兩個明顯的特徵：一是PRC2活性下降，二是H3K27的低度甲基化。

因此研究者們使用GSKJ4這種小分子藥物來抑制JMJD3，進而使H3K27甲基化，結果發現在帶有K27M突變的腫瘤細胞中，GSKJ4的確有抑制腫瘤生成的效果；對於接種在小鼠中的腫瘤，同樣也有抑制的效果。

除了JMJD3以外，UTX也有去甲基化的功能，會不會GSKJ4這個藥物的效果會被UTX所抵銷呢？實驗結果發現，UTX和JMJD3將組蛋白去甲基化的區域並不相同，因此GSKJ4抑制腫瘤的效果不會因為UTX而失效。

此研究發現組蛋白的變異會造成其他組蛋白位置的甲基化，不僅找到了腫瘤生成的新機轉，也為這個極度惡性的腦瘤提供了一線新希望。

現在患有DIPG的小孩，也被鼓勵參加GSKJ4的臨床試驗。

目前被發現有類似機轉的腫瘤，也包括一部份的T細胞急性淋巴性血癌（T-ALL），未來或許能透過檢測該組蛋白序列是否有突變，作為及早判斷以及預防癌症生成的策略之一。

圖說：組蛋白序列變異所造成細胞癌化圖片來源：https://tinyurl.com/y8f5hdtc 參考資料： Hashizume, R.,Andor, N.,Ihara, Y.,Lerner, R.,Gan, H.,Chen, X.,…James, C. D.(2014).Pharmacologicinhibitionofhistonedemethylationasatherapyforpediatricbrainstemglioma. NatureMedicine, 20(12),1394-1396.doi:10.1038/nm.3716 Ramaswamy, V.,Remke, M.,&Taylor, M. D.(2014).Anepigenetictherapyfordiffuseintrinsicpontinegliomas. NatureMedicine, 20(12),1378-1379.doi:10.1038/nm.3769 Schwartzentruber,J.,Korshunov,A.,Liu,X.Y.,Jones,D.T.,Pfaff,E.,Jacob,K.,...Jabado,N.(2012).DrivermutationsinhistoneH3.3andchromatinremodellinggenesinpaediatricglioblastoma.Nature,482(7384),226-231.doi:10.1038/nature10833 Funato, K.,Major, T.,Lewis, P. W.,Allis, C. D.,&Tabar, V.(2014).UseofhumanembryonicstemcellstomodelpediatricgliomaswithH3.3K27Mhistonemutation. Science, 346(6216),1529-1533.doi:10.1126/science.1253799 Lewis, P. W.,Muller, M. M.,Koletsky, M. S.,Cordero, F.,Lin, S.,Banaszynski, L. A.,…Allis, C. D.(2013).InhibitionofPRC2ActivitybyaGain-of-FunctionH3MutationFoundinPediatricGlioblastoma. Science, 340(6134),857-861.doi:10.1126/science.1232245 撰文｜紀威佑 修訂｜熊浩安 Abouttheauthor 紀威佑 臺大醫學系畢業，曾為臺大iGEM代表隊成員，曾於台大、中研院、AMC實驗室進行實習。

對科普推廣與寫作有很大的興趣，希望能和志同道合的朋友交流，並做為知識的傳播者為科學社群盡一份心力。

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